前言
基于抗體的生物療法是制藥市場增長最快的細分市場之一，因為它們具有高選擇性和理想的藥理學特性，如更長的半衰期，從而相比小分子藥物更加安全有效。截至2021年11月21日，美國和歐盟共有131種抗體藥物獲得批準。此外，臨床開發中的抗體數量（I-III期）也在極速增長。2021年，全球抗體藥物市場達到2173億美元，預計在未來十年內將以約15%的年增長率增長。
抗體藥物的開發和發展是高度動態變化的，了解抗體藥物的產業化趨勢有助于我們發現和設計更具開發潛力的候選藥物。基于截至2020年6月批準的89種抗體藥物的信息，如抗體形式、類型、制劑、pH值、活性藥物成分（API）濃度以及給藥途徑，我們可以了解抗體藥物在治療目的、安全性、可開發性、PK和患者便利性方面的趨勢。這些分析結果將有助于我們理解抗體藥物的發展前景，并提高抗體藥物獲批的成功率。
抗體藥物的分子形式和亞型
上市的抗體生物有多種分子形式，這89種單克隆抗體中有82種（92%）是全長的單克隆抗體，有1個是全長IgG的雙特異性抗體（emicizumab）。在剩下的六個中，一個是雙特異性T細胞結合器（blinatumomab），它由靶向CD3和CD19的scFv連接組成；三種是抗原結合片段（Fab），包括abciximab, idarucizumab和anibizumab；一種是Fab’（certolizumab pegol），這是一種在鉸鏈區下方被切割的Fab；最后一種只包含抗體的可變區（Fv），該可變區與一種名為PE38的外毒素融合。在這89種基于抗體的藥物中，有7種抗體偶聯藥物（ADC），其中抗體與小分子細胞毒性藥物有效載荷偶聯。
此外，分析的89種抗體藥物中包含91個Fvs，因為其中有兩個是雙特異性抗體。在91個Fv中，84（92%）個Fv的輕鏈為κ鏈，其余7個（8%）為λ鏈。大多數上市的抗體藥物使用的重鏈亞型是IgG1，占到統計的抗體藥物的72.4%，另外分別有12個使用了IgG2重鏈和IgG4重鏈。
抗體藥物的類型和免疫原性
抗體藥物的類型包括以下四種：鼠源、嵌合體、人源化和全人源。在這89個抗體藥物中，有42個屬于人源化抗體，有31個全人源抗體。1986年，FDA批準了第一個鼠源抗體（muromonab），然而由于免疫系統的激活，鼠源抗體可能會引發免疫原性相關副作用。到了1994年，FDA批準了第一個人鼠嵌合抗體（abciximab）；1997年批準了第一個人源化抗體（daclizumab）；2002年，adalimumab成為第一個獲得批準的全人源抗體。
自2003年開始，人源化和全人源抗體的批準率超過了嵌合抗體和鼠源抗體。類似地，抗體藥物的重鏈和輕鏈可變區（VH和VL）的人源百分比隨著時間的推移而增加。平均而言，VH的人源化程度比VL略低 （86% vs 83%）。
抗體藥物可能引起免疫系統的抗抗體（ADA）反應，這對PK、療效和藥物安全性具有重要的潛在影響。近年來，ADAs發生率較低的抗體得到了更多的批準。1998年獲批的曲妥珠單抗成為第一個ADA發生率低于1%的抗體藥物。在所有統計的89個抗體藥物中，ADA的平均報告發生率為11.3 ± 8.0%；其范圍從bezlotoxumab的0%到alemtuzumab的62%。
那么，抗體藥物的人源化率是否與ADAs直接相關呢？對這89個抗體藥物的分析顯示，盡管觀察到VH和VL隨著人源化率的增加ADA都有微弱的下降趨勢，但是其相關性在統計學上沒有顯著性差異。此外，從抗體類型上看，盡管再次觀察到微弱的下降趨勢，但ADA的中值沒有顯著降低。這些觀察結果表明，抗體藥物的免疫原性不僅僅取決于其人源化程度。
事實上，在接受免疫療法的患者中產生免疫反應是一個非常復雜和多因素的過程。除了抗體的類型外，其他因素如分子序列特征、制造過程、制劑、在給藥時已經存在的聚集體、給藥途徑以及患者的遺傳和疾病史，都可能發揮重要作用。
產品形式、給藥途徑和給藥頻率
抗體藥物的產品形式包括西林瓶、預先填充的注射器或注射筆以及凍干粉。關于產品形式的決策通常涉及到許多因素的考量，早期開發階段穩定性研究中確定的API分子完整性（構象穩定性、聚集傾向，以及化學降解的影響，如氧化、脫酰胺和異構化）起著關鍵作用。多年來，西林瓶一直是市場上抗體藥物最常見的產品形式，占到了55.2%。在其余產品形式中，凍干粉的形式占到22.9%，預填充注射器或注射筆占到21.9%。
抗體藥物的給藥途徑包括皮下、靜脈注射和其它如皮內、玻璃體內等。在這89種抗體藥物中，約三分之二（66.2%）是靜脈注射，另有27種（30.4%）是皮下注射。在剩下的三種藥物中，分別是皮內（racotumomab）、肌肉內（palvizumab）和玻璃體內（ranibizumab）給藥途徑。
維持給藥頻率是指給患者服用維持劑量的頻率。從患者便利性和醫療成本的角度來看，這是一個主要考量因素。在89種上市的抗體藥物中，有70種需要定期維持劑量，其中6種提供了不止一種給藥方案。因此，這70種抗體藥物總共有79種給藥方案。這79種給藥方案中有9種為QW（11%），23種為Q2W（29%），10種為Q3W（14%），24種為Q4W（30%），13種≥Q5W（16%）。Q2W和Q4W是抗體藥物最常見的給藥方案。
抗體藥物的藥代動力學
抗體藥物的PK數據包括清除率、消除半衰期和分布體積。下圖顯示部分抗體藥物藥代動力學隨時間的變化趨勢。
82種全長抗體的半衰期從17小時（sacituzumab goitecan）到50天不等（ravulizumab），平均值為14.5天；大多數上市的抗體藥物在15至25天之間被清除。76種全長抗體清除值范圍為0.46mL/小時（palivizumab）至350ml/小時（gemtuzumab ozogamicin），平均值為14.8 ml/小時。盡管范圍很大，但73%的上市抗體藥物的清除率<20mL/小時，62%的清除率<15ml/小時。79種抗體藥物的分布體積范圍從2.5升（cetuximab）到21.4升 （gemtuzumab ozogamicin），平均6.4L。另外，同時還觀察了26種皮下注射產品的生物利用度隨時間的變化趨勢。2015年之前批準的此類產品的平均生物利用度為60%，從2015年到2020年，這一比例已增至74%。
抗體藥物的制劑特征
制劑是生物藥開發的一個重要方面，對穩定性、安全性、藥理學以及給藥途徑都有重要影響。下圖顯示了四種常用非活性成分、緩沖液、穩定劑、張力調節劑和表面活性劑的時間變化圖。在89種抗體藥物中，87種使用緩沖液，35種使用張力調節劑，60種使用穩定劑，79種使用表面活性劑。
在87種含有緩沖液的制劑中，組氨酸是最常見的成分。與其他試劑相比，組氨酸具有更高的膠體穩定性。有36種（41%）上市抗體藥物制劑中使用了組氨酸，平均濃度為3.0 mg/mL（范圍為0.7–8.9 mg/mL）。2015年之前，最常用的4種制劑成分是組氨酸（34%）、磷酸鹽（32%）、醋酸鹽（13%）和檸檬酸鹽（1.3%）。從2015年到2020年，排名前四的成分變為組氨酸（47%）、醋酸鹽（21%）、檸檬酸鹽（12%）和磷酸鹽（9%）。這表明組氨酸和醋酸鹽作為制劑成分的使用增加，而磷酸鹽的使用減少。
在穩定劑的使用中，多年來，蔗糖一直是最常用的穩定劑。在含有穩定劑的60種制劑配方中，有36種（41%）上市抗體藥物制劑中使用了蔗糖，平均濃度為91.9mg/mL（范圍為4–822mg/mL）。2015年之前排名前四的穩定劑是蔗糖（50%）、海藻糖（27%）、甘露醇（13%）和山梨醇（9%）。從2015年到2020年，排名前四的穩定劑是蔗糖（54%）、海藻糖（20%）、山梨醇（14%）和甘露醇（11%）。因此，近年來蔗糖和山梨醇的使用有所增加，海藻糖和甘露醇的使用有所減少。
抗體藥物制劑中張力調節劑的使用中，除了2001年批準的alemtuzumab使用了氯化鈉（NaCl）和氯化鉀（KCl），NaCl一直是市場上抗體藥物制劑中唯一用作張力調節劑的鹽。
表面活性劑用于抗體藥物制劑中，以防止抗體在空氣-水界面處的聚集和變性。在79種使用表面活性劑的制劑中，53種使用聚山梨醇酯80（67%），平均濃度為0.41mg/mL（范圍為0.04–2.00mg/mL）。在抗體制劑中廣泛使用聚山梨酯基非離子去滌劑作為表面活性劑。
小結
抗體藥物已經成為近幾十年來最成功的生物藥類型。抗體作為生物治療藥物的迅速崛起得益于抗體發現、制造、產品和臨床開發以及藥物遞送方面的技術進步。通過分析已上市抗體藥物的產業化趨勢，我們可以觀察到這種趨勢背后的驅動因素。例如通過最大限度地減少副作用（如免疫原性）來提高安全性；通過CMC過程、藥代動力學和給藥頻率的改進，增加開發的成功率；以及增加對患者便利性。所有這些驅動因素都是相互關聯的，并將隨著我們在抗體藥物開發經驗的增長，以及新的治療概念、分子形式和制造技術的出現而繼續發展。
參考文獻：1.Trends in industrialization of biotherapeutics:a survey of product characteristics of 89 antibody-based biotherapeutics.MAbs.2023 Jan-Dec;15(1):2191301.
