新的行業周期下，創新藥企的競爭比拼進入下半場。原來圍繞靶點賽道、技術平臺展開的研發競賽法則不再完全適用，業界對企業的商業化、BD和國際化能力等有了更高的期待。
盡管如此，競爭的內核并沒有改變，與時俱進的差異化能力仍是制勝關鍵。每家創新藥企都會將打造差異化奉為生存策略，但現實情況是，泡沫迷人眼，真正有遠見的開拓者不多。
康諾亞成立、壯大的故事，或可作為biotech追求差異化的一個代表性案例。在腫瘤免疫療法如日中天的2016年，兩位國內外腫瘤免疫的先驅者陳博和王常玉卻毅然轉身，選擇了一條從零開始的道路，創立了康諾亞，切入了當時國內比較被忽視的自免領域。
如今，越來越多的國內藥企搶灘布局自免領域，而康諾亞已在這片藍海卡住身位。司普奇拜單抗在優先審評的加速下有望于今年獲批上市，成為首個國產、全球范圍內第二家上市的IL-4Rα單抗。
從1到10的路上，康諾亞還有更多的底牌，涵蓋雙抗、ADC和小核酸藥物等新模態，而且其臨床開發進度幾乎都處于國內甚至全球前三的位置。
康諾亞進度領先的部分臨床管線
有序擴張研發體系的同時，康諾亞的能力也在全面進化。BD碩果累累，過半臨床管線實現對外授權；商業化層面，康諾亞秣馬厲兵，正在組建一支精銳團隊；內部規模化生產能力也已到位。悄然間，biopharma的雛形已現。
出手即“王炸”
當行業進入周期調整，泡沫破裂后的競爭越發殘酷。也恰恰是這樣充滿變化的洗牌時刻，實力派玩家越容易出線，真正具有含金量的產品越能凸顯其價值。
康諾亞即將打出第一張王牌。司普奇拜單抗已于2023年底申報上市，擬用于治療成人中重度特應性皮炎。
選擇IL-4Rα賽道不是偶然。康諾亞成立之際，自免領域最暢銷的產品修美樂已經上市十多年，盤踞藥王寶座。如果再去切入TNF-α賽道，或為時已晚。即使避開了最熱門也是同質化最嚴重的賽道，要從數不勝數的靶點中挖掘出優質標的，難度亦不小。康諾亞聯合創始人、臨床前評估及轉化研究負責人王常玉學免疫出身，對靶點和疾病的作用機制有著深入了解。
“早期自免領域的藥主要用于治療1型炎癥，針對2型炎癥當時新藥很少，而過敏性疾病基本都屬于2型，市場很大。”王常玉從源頭分析道，在2型炎癥即Th2通路中，IL-4Rα占據核心位置，既影響Th2細胞分化，又控制IL-4及IL-13信號傳導，調節IgE過敏性抗體轉換。
機制的重要性賦予了司普奇拜單抗廣泛治療過敏性疾病的可能性，康諾亞率先瞄準患者基數極其龐大、臨床需求迫切的中重度特應性皮炎這一疾病領域。
據調查，2020年中國中重度特應性皮炎患者人數達1870萬，而且患病率逐年上升，到2025年患者群體將擴大至2090萬左右[1]。目前，在中國獲批治療特應性皮炎的生物制劑僅有進口的度普利尤單抗。
從非頭對頭數據來看，司普奇拜單抗治療中重度特應性皮炎的療效不輸于度普利尤單抗。III期數據顯示，治療16周時，67%的司普奇拜單抗組患者實現濕疹面積和嚴重程度指數較基線改善至少75%（EASI-75）[2]。而III期SOLO 1研究顯示，接受度普利尤單抗治療16周，51%的患者實現EASI-75[3]。
至于更長期的52周數據，或將很快正式披露。王常玉難掩期待，他表示：“結果比我們想象的還要好。”
之所以能取得不錯的臨床獲益，離不開康諾亞在抗體設計和篩選上積攢的優勢。有跨國公司比賽諾菲更早啟動了IL-4Rα單抗的臨床試驗，結果卻不夠理想。王常玉指出主要原因在于生物活性不夠強，這是評價抗體藥物質量的一個關鍵指標。“我們有幾十年的深耕經驗，在生物活性評估方面做得特別完全和深入。我們的抗體都通過多個不同的assay檢測，確保其具備best-in-class（BIC）潛力。”
一款產品的成色質地究竟如何，最終要交由市場檢驗。Biotech的商業化能力天生薄弱，為此康諾亞下了一番苦功，在3年前就開始籌謀鋪路。開展臨床試驗時，康諾亞優先覆蓋大三甲機構，希望通過優先覆蓋頭部核心醫院，實現上市后產品的快速放量。商業化團隊正迅速壯大，涵蓋市場、醫學、準入、銷售、商務等核心部門。
以成人中重度特應性皮炎為首發適應癥，只是司普奇拜單抗打入市場的第一步。今年上半年，康諾亞已啟動了12歲以上青少年特應性皮炎的III期臨床，針對6歲及以上兒童的臨床研究也在規劃中。
司普奇拜單抗III期臨床試驗開展情況
*數據來自clinicaltrials.gov網站登記信息
此外，治療慢性鼻竇炎伴鼻息肉的III期研究也已告捷，康諾亞計劃于今年遞交這一適應癥的上市申請。該適應癥此前的II期研究結果亮眼，研究顯示，司普奇拜單抗治療16周后可使鼻息肉顯著縮小，鼻堵癥狀顯著緩解，從而顯著提高患者的生活質量，這一研究結果去年發表在了《Lancet》子刊《eClinicalMedicine》上。未來，這項適應癥或將成為司普奇拜單抗放量的另一突破口。
“司普奇拜單抗的治療潛力很大，我們一步一步來，先把臨床需求迫切的適應癥拿下。畢竟康諾亞還是biotech，不可能一口就吃成個胖子。”
探尋突圍路徑
在從1到10的路上，康諾亞聚焦自免和腫瘤雙賽道不斷蓄力，差異化管線格局漸漸形成。
CM313是中國首款獲批臨床的國產CD38單抗，目前推進至II期臨床階段。全球范圍內有強生的達雷妥尤單抗和賽諾菲的艾沙妥昔單抗兩款CD38單抗上市，獲批適應癥集中于多發性骨髓瘤（MM）。
康諾亞采取的策略是，布局血液瘤相關適應癥的同時，積極探索從系統性紅斑狼瘡和免疫性血小板減少癥等嚴重自免疾病突圍的路徑。
回歸靶點特性，CM313的確有潛力實現腫瘤和自免“跨界”治療。“MM的發病機制與漿細胞增殖密切相關，而CD38在漿細胞高表達。作為清除性抗體，CM313可以殺傷包括MM在內的漿細胞腫瘤。”王常玉繼續解釋道：“很多自免疾病由自身抗體引起，而大部分抗體由漿細胞產生。針對這些自免疾病，CM313通過清除漿細胞相當于清除疾病根源，達到治療目的。”
一項研究者發起的、評價CM313治療成年人原發免疫性血小板減少癥的臨床研究數據去年在第65屆美國血液協會（ASH）年會上以墻報形式發布，研究顯示，21例入組患者中，7例受試者完成了8次治療，隨訪期至少為8周。7例患者中，100.0%(7/7)在首次給藥后8周內達到血小板計數≥50×10^9/L，中位值緩解時間為1周（范圍1-3）。這一結果展示了除骨髓瘤、淋巴瘤治療外，CM313在原發免疫性血小板減少癥這類自身免疫性疾病中的治療潛力。
立足于抗體發現平臺，康諾亞還開發了TSLP單抗CM326和MASP2單抗CM338，讓自免產品管線進一步擴充。在腫瘤領域，多款雙抗和ADC藥物嶄露頭角。
CM336、CM350和CM355都屬于CD3雙抗，分別與不同靶點組合用于不同的腫瘤適應癥。其中，BCMA/CD3雙抗CM336和CD3/CD20雙抗CM355用于血液瘤，細分適應癥有所差別。CM336主攻MM，CM355針對淋巴瘤。
這樣的布局也體現了康諾亞戰略上的深思熟慮。CD3雙抗臨床上有可能覆蓋和替代CAR-T治療的血液瘤疾病范圍，而且CD3雙抗不需要體外細胞培養，比CAR-T的治療流程更簡單方便，成本較低。
“與同類產品相比，我們的CD3雙抗可能是BIC。”既往CD3雙抗治療常會出現細胞因子風暴（CRS）嚴重副作用。通過結構優化，研發團隊保證其在最大限度激活T細胞殺傷作用時，盡量減少CRS。“我們的雙抗是天然的IgG分子結構，穩定性、成藥性、藥代活性都很好。”
王常玉直言，不少CD3雙抗平臺用的是非天然結構，增加單鏈或納米抗體，成藥性差。康諾亞則選擇了天然抗體結構，這也是影響雙抗穩定性和成藥性的關鍵。“體內抗體經過上億年進化已經是一個最佳的選擇。并不是說做所謂比較新的東西，就會比天然的更好。”
雙抗治療實體瘤也是大勢所趨，GPC3/CD3雙抗CM350一樣承載著康諾亞的希望——填補國內肝癌治療未盡之需。國內每年新增30-40萬肝癌病例，仍缺乏有效治療手段。GPC3是治療肝癌的理想靶點，約在75%的肝癌中觀察到GPC3高表達[4]。
“不僅是走別人已經走過的路，我們還想探索一些比較前沿的方向。”GPC3尚未成藥，背后存在不確定性也蘊藏著較大的機遇。目前，康諾亞領跑GPC3/CD3雙抗的開發，有望向first-in-class發起沖擊。
當下火熱的ADC賽道，康諾亞從2017年便開始籌謀布局，潛在世界首創靶向CLDN18.2的ADC藥物CMG901就是答卷。
王常玉告訴我們，在CLDN18.2靶點的開發上，康諾亞一開始就沒有把單抗作為終點，而是一步到位打造成ADC。近期，安斯泰來的CLDN18.2單抗zolbetuximab在日本獲批上市，但其單藥治療效果有限，日本厚生勞動省批準的方案也是與化療聯用。康諾亞的遠見無需多言。
值得一提的是，CMG901僅用中國臨床數據就率先獲得了CDE突破性治療藥物認定和美國FDA快速通道資格，成為目前國內唯一獲突破性治療藥物認定的CLDN18.2靶向療法。CMG901被業界看好，在去年以近12億美金的總額將全球權益授權給了阿斯利康，阿斯利康會全額出資推動后續研發，這無疑將繼續提速藥品的開發進度。如今，在阿斯利康的保駕護航下，CMG901/AZD0901已快速推進到全球III期臨床。
以開發CMG901為基礎，康諾亞也在不斷打造和豐富自身的ADC技術和產品管線，幾個新的ADC藥物可能在今年申報臨床。
小核酸藥物也是康諾亞未來的發力點。“大部分抗體靶點位于細胞膜，而小核酸藥物可深入到細胞里，兩者互補。”除開發常規的小核酸藥物外，康諾亞還將探索抗體偶聯小核酸（AOC）新模態，以突破肝靶向遞送的限制。“如果能夠利用抗體靶向特定的細胞或靶點，我們會比純粹做小核酸藥物的公司有更多的優勢。”
永遠像biotech一樣前行
“我們要緊跟行業發展的方向，不能固步自封。不能因為自己抗體做得好就一直停留在抗體上，慢慢地可能就被淘汰了，所以我們在不斷學習新技術。”
從單抗，到雙抗、ADC，再到小核酸藥物，康諾亞與時俱進地升級和擴張技術平臺，主動拔高自身競爭門檻。切入新的技術賽道，康諾亞自帶優勢。不同賽道間看似跨度很大，實質上或多或少都可以與抗體關聯。
在拓展疾病領域時，康諾亞也充分施展所長進行布局。Aβ原纖維抗體CM383已申報臨床，嘗試攻克“研發死亡谷”阿爾茲海默癥領域。此前，有魄力且有能力將自研Aβ單抗推進臨床的國內藥企僅恒瑞一家。而在抗體研發方面的經驗優勢，構成了康諾亞挺進阿爾茲海默癥領域的最大底氣。
與早期批準上市的Aduhelm清除所有Aβ蛋白不同，CM383特異性清除病理性的Aβ聚集體。通過延長半衰期，CM383有可能實現比Leqembi更低的給藥頻率。
身處瞬息萬變的研發競賽中，速度和效率對于企業來說也至關重要。隨著新藥生命周期的縮短，同靶點開發可能只有爭取市場前三，才有足夠競爭力。而康諾亞的臨床管線的開發進度幾乎都處于國內甚至全球前三的位置。
“藥物開發很大程度上依賴于經驗積累。我們的研發經驗和知識面比較足，所以相對來講做得比較快。”王常玉說道：“這與leadership也有一定的關系，組織架構和決策能力都是綜合考量因素。”康諾亞CEO陳博曾多次創業，既是成功的科學家，也擅長從0到1的開拓和公司管理，自上而下使團隊以結果為導向快速推進工作。
康諾亞的能力正在全面進化。BD碩果累累，過半臨床管線實現對外授權。在合作權益上，康諾亞進行了靈活取舍，比如選擇將CM310和CM326呼吸適應癥授權給在該領域有豐富資源和經驗的石藥集團，但基于市場和自身優勢洞察，保留了特應性皮炎和鼻炎等適應癥。在現金為王的行業低谷期，多筆BD交易實實在在帶來了增量資金。
當然，如果想要在行業里走得更遠，過分依賴BD不是長久之計，biotech向上的優選通道還是通過產品銷售實現自我輸血。
之于康諾亞而言，2024是關鍵一年。以司普奇拜單抗為起點，康諾亞將踏上全新的商業化征程。內部規模化生產能力已到位，成都生產基地可提供18,600L生物藥產能，可同時滿足5-15個抗體藥物進行商業化生產，biopharma的雛形已現。
“不管從產品、市值還是影響力方面，康諾亞現在都有了一定的基礎，但我們還是永遠把自己當做一個biotech，不斷學習，不斷前進。”
參考資料
[1]康諾亞招股書
[2]Zhang J et al.2023 EADV poster P0414:Efficacy and Safety of Stapokibart(CM310)in Adults with Moderate-to-Severe Atopic Dermatitis:Results of A Randomized,Double-Blind,Placebo-Controlled Phase 3 Trial
[3]Simpson EL,Bieber T,Guttman‐Yassky E,et al.Two phase 3 trials of dupilumab versus placebo in atopic dermatitis[J].N Engl J Med,2016,375(24):2335‐2348.
[4]Fanching Lin,Renee Clift,Takeru Ehara,et al.Novel GPC3-targeting radiopharmaceutical therapy for hepatocellular carcinoma[J].Hepatobiliary Cancer,2024.
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